الخلايا التائية تهاجم الخلايا السرطانية

تستهدف عقاقير العلاج المناعي الجديدة بروتينين مراوغين يقودان السرطان.الجهاز المناعي هو جهاز متخصص في الدفاع عن الجسم ضد العَوامِل الأجنبية، أو العَوامِل الغازية الخطيرة invaders. وتشمل هذه العَوامِل كلاً من:الكائنات الحية الدقيقة microorganisms (والتي تُعرف باسم الجراثيم germs، مثل البكتيريا والفيروسات والفطريات)الطفيليَّات parasites (مثل الديدان) الخلايا السرطانية الأعضاء والأنسجة المزروعة ولكي يتمكن الجهاز المناعي من الدفاع عن الجسم ضد هذه العَوامِل، يجب أن يكون الجهاز المناعي قادرا على التمييز بين ما ينتمي إلى الجسم (ذاتي) ما لا ينتمي إلى الجسم (غير ذاتي أو أجنبي) يمتلك الجِهاز المَناعيّ العديد من العناصر: الخلايا التائية القاتلة (السامة) killer t cells هي الخلايا التائية التي ترتبط بالخلايا المصابة والخلايا السرطانية وتقوم بقتلها. وتسمى هذه الخلايا القاتلة بالطبيعية لأنها مستعدة للقتل بمجرد تخلقها. يمكن للخلايا القاتلة الطبيعية التعرف على الخلايا المصابة أو الخلايا السرطانية والارتباط بها، ثم الإفراج عن الإنزيمات والمواد التي تُلحق الضرر بالأغشية الخارجية لهذه الخلايا. تكون الخلايا القاتلة الطبيعية مهمة في الدفاع الأولي ضد العدوى الفيروسية.كما تنتج الخلايا القاتلة الطبيعية السيتوكينات التي تنظم بعض وظائف الخلايا التائية، والخلايا البائية، والبالعات الكبيرة.
أظهر الباحثون في الفئران أن الأجسام المضادة المصممة يمكنها كبح نمو الأورام من خلال استهداف اثنين من أكثر الجناة شهرة في السرطان – البروتينات RAS و p53 ، اللتان تتحوران في العديد من الأورام ولكنها تتحدى جهود تطوير الأدوية إلى حد كبير. إذا صمدت وعودهم في التجارب السريرية ، فإن مثل هذه الأدوية يمكن أن تجعل من الممكن إطلاق العنان لجهاز المناعة في الجسم على السرطانات التي يصعب علاجها بما في ذلك البنكرياس والمبيض.يقول عالم المناعة جون ويدانز من جامعة تكساس في أرلينغتون ، الذي شارك في تأسيس شركة تعمل على علاجات مناعية مماثلة ، تسمى الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية: "إنه أمر مثير". يمكن للعقاقير الجديدة أن تحبس بضع قصاصات من p53 أو RAS تخرج من سطح الخلية السرطانية ، ثم تحفز الخلايا المناعية لمهاجمتها. "العلاجات لديها القدرة على العمل عندما يكون هناك عدد قليل جدًا من الهدف على الخلايا. يقول فايدانز ، الذي كتب تعليقًا مصاحبًا للأوراق: "هذه مشكلة كبيرة". P53 هو مثبط للورم ، ويساعد البروتين السليم الخلايا السليمة على إصلاح الحمض النووي – أو التدمير الذاتي إذا تعذر إصلاح الضرر. عندما يتم إيقاف p53 في الأورام ، يمكن أن تنمو دون رادع. لكن استهداف البروتين p53 بالعقاقير أمر صعب ، لأن استعادة نشاطه أصعب بكثير من تثبيط نشاطه أو إيقاف إنتاجه – وهي استراتيجيات دوائية نموذجية ضد البروتينات التي تسيء التصرف.
العلاجات التي تسخر الجهاز المناعي لمحاربة الأورام حولت علاج السرطان في العقد الماضي. الآن ، هناك نوع جديد من العلاج المناعي آخذ في الارتفاع: الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية. الدواء عبارة عن حبل جزيئي يربط الخلايا التائية بالخلايا السرطانية حتى يهاجم المحاربون المناعيون. في أحد اجتماعات السرطان الأخيرة ، أفاد الباحثون أن جسمًا مضادًا ثنائي الخصوصية قلص أورام اللمفومة اللاهودجكينية سريعة النمو في 46 من بين 124 مريضًا فشلت معهم العلاجات الأخرى. كان بعض هؤلاء الأشخاص قد سبق لهم تغيير خلاياهم المناعية لمهاجمة السرطان. حققت تلك الخلايا المهندسة ، والمعروفة باسم الخلايا التائية لمستقبلات المستضد الخيمري (CAR) ، نتائج ملحوظة في بعض أنواع السرطان. ولكن يجب تحضير خلايا CAR T لكل مريض بالسرطان ، وهي عملية مكلفة وتستغرق وقتًا طويلاً بالنسبة لبعض المرضى المصابين بشدة. الميزة الرئيسية للأجسام المضادة ثنائية الخصوصية هي أنه يمكن إنتاجها بكميات كبيرة مسبقًا. يتم اختبار المتغيرات في عشرات التجارب السريرية ، على أمل أن تتمكن من منافسة الخلايا المهندسة أو تجاوزها. الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية الموجهة بسلسلة بيتا TCR لعلاج سرطانات الخلايا التائية.الخلاصة العلاجات المناعية مثل الخلايا التائية لمستقبل المستضد الخيمري (CAR) والأجسام المضادة ثنائية الخصوصية تعيد توجيه الخلايا التائية السليمة لقتل الخلايا السرطانية التي تعبر عن المستضد المستهدف.
لقد نجح مستضد الخلايا البائية الشاملة الذي يستهدف العلاجات المناعية بشكل ملحوظ في علاج الأورام الخبيثة للخلايا البائية. تؤدي مثل هذه العلاجات أيضًا إلى فقدان شبه كامل للخلايا البائية السليمة ، ولكن هذا النضوب يتحمله المرضى جيدًا. على الرغم من أن الاستهداف المماثل لواسمات الخلايا التائية الشاملة يمكن أن يساعد نظريًا في السيطرة على سرطانات الخلايا التائية ، فإن ما يصاحب ذلك من استنفاد الخلايا التائية الصحية سيؤدي إلى كبت مناعي شديد وغير مقبول. وبالتالي ، فإن العلاجات الموجهة ضد سرطانات الخلايا التائية تتطلب استهدافًا أكثر انتقائية. نحن هنا نصف نهج لاستهداف سرطانات الخلايا التائية من خلال مستضدات مستقبلات الخلايا التائية (TCR). تعبر كل خلية T ، طبيعية أو خبيثة ، عن سلسلة TCR unique فريدة تم إنشاؤها من واحدة من ثلاثين عائلة جينية متغيرة TCR (من TRBV1 إلى TRBV30). افترضنا أن الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية التي تستهدف فردًا واحدًا من عائلة TRBV المعبر عنها في الخلايا التائية الخبيثة يمكن أن تعزز قتل هذه الخلايا السرطانية ، مع الحفاظ على الخلايا التائية السليمة التي تعبر عن أي من أفراد عائلة TRBV ال 29 المحتملين الآخرين. تناولنا هذه الفرضية من خلال إثبات أن الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية تستهدف TRBV5-5 (α-V5) أو TRBV12 (α-V12) على وجه التحديد خطوط الخلايا التائية الخبيثة ذات الصلة وسرطان الدم في الخلايا التائية المشتق من المريض في المختبر. أدى العلاج بهذه الأجسام المضادة أيضًا إلى حدوث تراجع كبير في الورم في نماذج الفئران لسرطان الخلايا التائية البشرية. يوفر هذا النهج نهج استهداف انتقائي لسرطان الخلايا التائية جاهز للاستخدام يحافظ على عدد كافٍ من الخلايا التائية السليمة للحفاظ على المناعة الخلوية. كان من الصعب استهداف RAS ، الذي يرسل إشارات للخلايا للنمو بشكل لا يمكن التحكم فيه عند حدوث طفرة ، بالمثبطات بسبب شكله السلس ونقص مواقع الارتباط الواضحة. ويعمل كلا البروتينين داخل الخلايا ، مما يجعل من الصعب محاربتها بالأجسام المضادة المهندسة ، وهي نسخ من البروتينات على شكل Y التي يستخدمها جهاز المناعة لدينا لتمييز الغزاة الأجانب من أجل تدميرها. لا يمكن للأجسام المضادة أن تدخل الخلايا بسهولة ، لذا فإن الأدوية التي تعتمد عليها تعمل بشكل أفضل ضد البروتينات السرطانية التي تنبثق من سطح الخلية السرطانية.
ولكن على الرغم من بقاء RAS و p53 داخل الخلايا السرطانية ، فإن سطح الخلية يحمل آثارًا منها ، وهي أجزاء يمكن أن يستشعرها الجهاز المناعي. لاستهداف هذه الأجزاء من الجراثيم p53 و RAS ، المعروفة باسم المستضدات الجديدة ، تحول مختبر عالم الوراثة السرطاني بيرت فوغلشتاين في جامعة جونز هوبكنز إلى أجسام مضادة ثنائية الخصوصية. تحتوي الأجسام المضادة القياسية على ذراعين متطابقين ، ولكن يتم تصنيع ذراعا ثنائية الخصوصية بحيث يكون لها ذراع واحد يرتبط بجنود مناعي يسمى الخلايا التائية ، وأخرى ترتبط ببروتين سطح الخلية السرطانية ، مما يؤدي إلى سد الخلايا وتنشيط الخلية المناعية لمهاجمة شريكها السرطاني الجديد. كان التحدي يتمثل في أن أجزاء p53 و RAS الطافرة التي يمكن أن يستهدفها الجسم المضاد نادرة للغاية في الخلايا السرطانية – أقل من 10 نسخ لكل خلية ، كما وجد الباحثون. اكتشاف جسم مضاد ثنائي الخصوصية من شأنه أن يرتبط بها ، ولكن ليس بالخلايا السليمة ، أخذ طلاب الدراسات العليا في جامعة هوبكنز إميلي هسيوي وجاكلين دوغلاس وفريقهم لأكثر من 5 سنوات. أولاً ، اختبروا مكتبة من شظايا الأجسام المضادة للعثور على تلك التي تمسكت بالمستضدات الجديدة p53 و RAS. بعد ذلك ، قاموا بتحويل هذه الشظايا إلى تصميمات مختلفة للأجسام المضادة ثنائية الخصوصية واختبارها والتي كانت الأفضل في إقناع الخلايا التائية لقتل الخلايا السرطانية في طبق. يقول عالم الأحياء الجزيئية شبين زو من هوبكنز ، الذي شارك في قيادة العمل ، إن الاستراتيجية كانت "تجربة وخطأ مستنير".
في النهاية ، توصل الفريق إلى "جسم ثنائي" يستهدف p53 ، وهو جسم مضاد مضغوط ثنائي الذراعين يفتقر إلى جذع الجسم المضاد النموذجي على شكل Y. في الفئران التي تحتوي على خلايا سرطانية تحمل طفرة معينة في الجين p53 ، أدى هذا ثنائي الخصوصية إلى كبح نمو الورم بشكل كبير ، حسبما أفاد الباحثون اليوم في مجلة Science. كتب الفريق في دورية Science Immunology اليوم أن اثنين من الأجسام الثنائية RAS المنفصلة عملت بشكل جيد على سلالات الخلايا المزروعة ذات الطفرتين المختلفتين المعززة للسرطان وأبطأت نمو الأورام بشكل طفيف في الفئران. في دراسة ثالثة بقيادة زميلها الباحث سومان بول ، نجح نفس النوع من الأجسام المضادة ثنائية الهدف في الفئران ضد نوع من سرطان الدم الذي يشمل الخلايا التائية ، كما أفادوا في Science Translational Medicine. كان هدفه نوعًا آخر من السرطان يصعب تناوله.تأتي الدراسات مع محاذير. لعلاج المرضى ، يتعين على الباحثين تطوير مجموعة من الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية مصممة لكل من البروتينات المناعية للشخص والطفرات الجينية الخاصة ب p53 أو RAS في الورم. (يجب أيضًا أن يتطابق سرطان الدم ثنائي الخصوصية مع سرطان الخلايا التائية لدى المريض.) نظرًا لأنها تفتقر إلى الجذع Y للأجسام المضادة الطبيعية ، تختفي الأجسام الثنائية بشكل أسرع من مجرى الدم ، لذلك يجب أن يتم ضخها باستمرار لأسابيع بمضخة محمولة من قبل المريض. يقول فوغلشتاين ، الذي يصف العمل اليوم في اجتماع التقدم في علم الأحياء والتكنولوجيا في الجينوم عبر الإنترنت: "هناك الكثير من الطرق التي يجب اتباعها لأسباب عديدة".
لا يزال الباحثون الخارجيون متحمسون. على الرغم من أن مجموعات أخرى تعمل أيضًا على أجسام مضادة ثنائية الخصوصية تستهدف بروتينات السرطان داخل الخلايا ، "يبدو أن هذا هو أحد العوامل الأولى الموجهةيقول الطبيب والعالم ديفيد شينبيرج من مركز ميموريال سلون كيترينج للسرطان ، الذي يقدم الاستشارات لشركات التكنولوجيا الحيوية العاملة في هذا المجال: o متحولة P53 ، مثبط الورم الحرج. (قدمت هوبكنز طلبات براءات اختراع تتعلق بالعلاجات).
وعلى الرغم من أن الباحثين يحرزون تقدمًا في تطوير عقاقير أخرى لسرطانات RAS ، إلا أن هذه الأدوية لا تحشد الجهاز المناعي ومن المحتمل أن تتوقف عن العمل في غضون عام واحد حيث تصبح الأورام مقاومة ، كما يتوقع Weidanz. توفر الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية ، التي يمكنها حشد استجابة مناعية واسعة النطاق ، "إمكانية اندلاع حرب أوسع نطاقًا نأمل أن ينتصر فيها الجهاز المناعي".ضرب عقارين جديدين أخيرًا هدف السرطان "غير القابل للعلاج" ، مما وفر الأمل في العلاج يحرز الباحثون في مجال السرطان تقدمًا نحو هدف استعصى عليهم لأكثر من 30 عامًا: تقليص الأورام عن طريق إيقاف بروتين يسمى KRAS الذي يدفع النمو في العديد من أنواع السرطان. ذكرت شركتان في أوراق نُشرت هذا الأسبوع أن نوعًا جديدًا من الأدوية يستهدف KRAS جعل الأورام تختفي في الفئران ويقلص الأورام لدى مرضى سرطان الرئة.لم يتضح بعد ما إذا كانت الأدوية ستطيل حياة المرضى ، لكن النتائج تولد موجة من الإثارة. وأبلغت إحدى الشركات ، Amgen ، عن مكافأة غير متوقعة: يبدو أن دواءها يحفز جهاز المناعة على مهاجمة الأورام ، مما يشير إلى أنه يمكن أن يكون أكثر قوة إذا اقترنت بعلاجات مناعية متاحة على نطاق واسع يقول تشانينج دير الباحث في KRAS من جامعة نورث كارولينا في تشابل هيل: "هذا دليل لطيف على أن [مزيجًا من الأدوية] قد يكون فعالًا بالفعل".
KRAS هو واحد من ثلاثة جينات في عائلة RAS (لساركوما الفئران التجارب) التي تنتج بروتينات تتحكم في مفتاح التشغيل والإيقاف لنمو الخلايا ؛ توجد أشكال متحولة من هذه الجينات في حوالي 25٪ من جميع السرطانات. لكن اعتُبرت بروتينات RAS "غير قابلة للتخلص" ، ويرجع ذلك جزئيًا إلى أن أسطحها الملساء لا توفر جيوبًا واضحة لاستهدافها بالدواء. ومع ذلك ، في عام 2013 ، حدد مختبر عالم الأحياء الكيميائية كيفان شوكات في جامعة كاليفورنيا ، سان فرانسيسكو ، جزيءًا صغيرًا يمكن أن ينزلق في أخدود على متحولة KRAS تسمى G12C (للجليسين المتحور إلى السيستين في الموضع 12). الطفرة موجودة في حوالي 13٪ من أورام الرئة الأكثر شيوعًا ، و 3٪ من سرطانات القولون والمستقيم ، و 2٪ من الأورام الصلبة الأخرى. أظهرت شركة تدعى Wellspring Biosciences لاحقًا أنه عندما أعطيت للفئران المزروعة ب KRAS (G12C) – حاملة أورام بشرية ، فإن نسخة محسنة من جزيء Shokat تقلص النمو.يستهدف عقار Amgen ، AMG510 ، أخدودًا ثانيًا في نفس بروتين KRAS. يبدو أن هذا يجعله أكثر فاعلية وتحديدًا من مركب Wellspring ، حسبما ذكرت الشركة هذا الأسبوع في Nature. بعد أن تم إعطاء الفئران المصابة بعدة أنواع من الأورام مع KRAS (G12C) جرعات كافية من الدواء بمفرده أو مع أدوية أخرى ، تقلصت معظم الأورام أو اختفت.
يصف Amgen أيضًا النتائج المبكرة للتجربة البشرية الأولى لمثبط KRAS ، حيث وجد أن الدواء تقلص جزئيًا الأورام في اثنين من أربعة مرضى مصابين بسرطان الرئة المتقدم بعد 6 أسابيع من العلاج. في اجتماعات هذا العام ، ذكرت الشركة أيضًا أن الأورام تراجعت في حوالي نصف مجموعة أكبر من 13 مريضًا بسرطان الرئة. (النتائج المبكرة لسرطان القولون ليست مشجعة ؛ استجاب واحد فقط من 12 مريضًا. ولكن "هذا كان متوقعًا" ، كما يقول مدير أبحاث Amgen ، جود كانون في ثاوزاند أوكس ، كاليفورنيا ، لأن سرطان القولون أكثر تعقيدًا من الناحية البيولوجية وقد يتطلب تركيبات الأدوية.)أعلنت شركة أخرى ، Mirati ، عن نتائج بشرية واعدة هذا الأسبوع في اجتماع وفي ورقة في Cancer Discovery. يعمل مثبط KRAS (G12C) الخاص به على تقليص الأورام في ثلاثة من ستة مرضى بسرطان الرئة ، وكذلك في واحد من أربعة مرضى بسرطان القولون.إلى جانب منع بروتين KRAS (G12C) ، فإن عقار Amgen يحفز الخلايا المناعية التي تسمى الخلايا التائية لمهاجمة الورم ، كما أفاد الباحثون. عندما تم دمج AMG510 مع عقار يسمى مثبط PD-1 الذي يزيل الفرامل عن الخلايا التائية ، اختفت الأورام نهائياً في تسعة من كل 10 فئران. يمكن لمثبطات PD-1 وحدها القضاء على بعض أنواع السرطان ، لكن معظم المرضى لا يستجيبون. تشير النتائج إلى أن "العلاجات قد تكون ممكنة" إذا تم إعطاء أدوية PD-1 جنبًا إلى جنب مع عقار Amgen's KRAS ، كما يقول كانون. (بدأ Amgen بالفعل في اختبار تركيبة الأدوية هذه على مرضى السرطان.) على الرغم من أنه ليس أول دواء مستهدف للسرطان يحفز البيئة الدقيقة للورم لجذب الخلايا التائية ، "من الجيد رؤيتها" ، كما يقول ديفيد توفيسون ، عالم الأحياء السرطانية في كولد سبرينغ هاربور مختبر في نيويورك.
النتائج الجديدة هي خطوة "مشجعة" نحو "مثبط فعال سريريًا [KRAS]" ، كما يقول هارولد فارموس من طب وايل كورنيل في مدينة نيويورك ، الذي أطلق مبادرة RAS ، وهي محاولة لاستهداف تلك البروتينات ، في عام 2013 ، عندما كان رئيس المعهد الوطني للسرطان. يقول توفيسون: "إنه دافع لبقية المجال" للاستمرار.يحذر دير ، الذي يستشير ميراتي ، من أنه نظرًا لأن الأورام ستطور على الأرجح مقاومة لمثبطات KRAS ، سيحتاج المرضى بلا شك إلى تركيبات دوائية. ومع ذلك ، يقول دير ، الذي كان من بين أولئك الذين اكتشفوا دور RAS في السرطان في عام 1982 ، "أنا متحمس لهذه المثبطات. بعد أن أمضيت وقتًا طويلاً في هذا المجال ، فإن بصيص أمل عظيم ".