تطوير أسلحة مضادة للفيروسات لمحاربة جائحة فيروس كورونا- الجزء الثاني

بعد أن حرر بروتياز السارس كورون ابروتينات فيروس كورونا من السلاسل الأصلية ، اجتمع 15 منهم معًا لتشكيل مجمع النسخ المتماثل (RTC) ، الذي ينسخ جينوم الحمض النووي الريبي للفيروس لصنع فيروسات جديدة (انظر الرسم أعلاه) مركز هذه الآلية هو NSP9 ، الذي يثبت على حبلا الرنا للفيروس ، و الرنا( polymerase (RdRp) المعتمد على الرنا الذي ينسخ الرنا.لقد جعل الدور الحاسم ل RTC منه ، و RdRp على وجه الخصوص ، العلاج الأكثر شيوعًا على الإطلاق. إنه المكان الذي تقوم فيه ريمسيفير بعملها. الدواء هو نظير نيوكليوزيد ، وهو نوع من لبنة بناء الحمض النووي الريبي المقلدة التي تشبه الأدينوزين (أ) ، وهو أحد الأحرف الأربعة التي يتكون منها الحمض النووي الريبي. يقوم المحتال بخداع RdRp لإدخال جزيئات ريمسيفير بدلاً من A في خيوط الرنا المتزايدة ، مما يؤدي إلى تشويش RdRp وإيقاف التكاثر الفيروسي.
يأمل الباحثون أن تكون نظائر النيوكليوزيد والنيوكليوتيدات الأخرى المعاد استخدامها أفضل في خداع RdRp الخاص بفيروس كورونا. (النيوكليوتيدات عبارة عن نيوكليوسيدات مع إضافة واحدة أو أكثر من مجموعات الفوسفات). والمرشحون يشملون فافيبيرافير وتريازافيرين ، وكلاهما مصمم أصلاً لمكافحة فيروسات الإنفلونزا ؛ ريبافيرين ، علاج للفيروس المخلوي التنفسي والتهاب الكبد الوبائي سي ؛ و جاليديسفير ، والتي يمكن أن تمنع تكاثر فيروسات الإيبولا وزيكا والحمى الصفراء. يستخدم الباحثون الصيدلانيون الروبوتات عالية السرعة والأدوات الأخرى لتسريع البحث عن الأدوية المضادة للفيروسات. بحث سكريبس الباحثون متفائلون بحذر بشأن مولنوبيرافير ، وهو نظير نيوكليوزيد يمكن تناوله على شكل حبوب وقد تم تطويره في الأصل لمكافحة الإنفلونزا. في العام الماضي ، انتشرت المخاوف حول العقار بعد أن انتقد أحد المبلغين عن المخالفات ما اعتبره جهدًا غير لائق لتوجيه التمويل الفيدرالي إليه. لكن النتائج الإيجابية أبقت التقدم على المسار الصحيح.
أظهر العمل المبكر أن مولنوبيرافير يدخل نفسه في الحمض النووي الريبي بدلاً من نيوكليوزيد سيتيدين ، مما يؤدي إلى حدوث أخطاء في عملية النسخ ويسبب تراكمًا مميتًا للطفرات في الفيروس. أثارت هذه الآلية مخاوف من أن الدواء قد يسبب طفرات مماثلة في الخلايا المضيفة. لكن ريتشارد بليمبر ، عالم أحياء الخلايا بجامعة ولاية جورجيا ، يقول إن مثل هذه المشكلات لم تظهر في الدراسات على الحيوانات. في أبريل 2020 في علوم الطب الانتقالي ، أفاد دينيسون وزملاؤه أنه في الفئران ، قلل مولنوبيرافير بشكل حاد من تكرار فيروسات كورونا المتعددة ، بما في ذلك SARS-CoV-2 ؛ كما قطع الدواء أيضًا تكاثر كورونا في الخلايا الظهارية لمجرى الهواء البشري. أضافت ورقة بحثية نشرتها دورية نيتشر إلى البيانات المشجعة في فبراير ، حيث أظهرت أن المركب قد قلل من تكاثر الفيروس بمقدار 100 ألف ضعف في الفئران المصممة هندسيًا للحصول على أنسجة رئوية بشرية.
في كانون الأول (ديسمبر) 2020 ، أفاد بليبر وزملاؤه في دورية نيتشر مايكروبيولوجي أن مولنوبيرافير قد يفعل أكثر من مجرد منع الأعراض. أعطى الباحثون العقار إلى القوارض ، التي تنشر الفيروس التاجي بسهولة ، وانخفض الانتقال إلى الصفر في غضون 24 ساعة. يقول بليمبر: "هذا هو أول عرض لعقار متاح عن طريق الفم لمنع انتقال السارس- CoV-2 سريعًا". هذا أمر حاسم لإبطاء انتشار المرض. نظرًا لأنه حبوب ، يمكن إعطاء مولنوبيرافير في وقت مبكر من دورة المرض ، فقط عندما يصل تكاثر كورونا إلى ذروته ، على عكس الأدوية القابلة للحقن مثل ريمسيفير. يقول بليمبر: "نريد أن نبدأ العلاج مبكرًا ونمنع الأشخاص من الظهور في المستشفى على الإطلاق".
في الشهر نفسه ، أفادت دراسة أولية ل medRxiv أن تجربة سلامة صغيرة أظهرت أن الدواء جيد التحمل ، مع عدم وجود آثار جانبية خطيرة لدى المتطوعين الأصحاء. يخضع مولنوبيرافير الآن للمرحلة 2/3 من التجارب السريرية التي تديرها Merck و ريدجباك العلاجات الحيوية ؛ في مارس ، أفاد العلماء في اجتماع أن مولنوبيرافير قلل من مستويات الفيروس لدى المرضى AT-527 ، نظير نوكليوزيد فموي آخر تم تطويره لعلاج التهاب الكبد C بواسطة Atea Pharشركة المستحضرات الدوائية و روش ، هي أيضًا في المرحلة الثانية من التجارب السريرية ضد كورونا.نحن محظوظون لأن هذا الفيروس قد زودنا بالعديد من الأهداف ، والعديد من الفرص للتدخل. ساندرا ويلر ، أوكون هيلث يحاول العلماء إيقاف بروتينات RTC الأخرى أيضًا. في النتائج الحديثة ، يبدو أن مركبين – زوتاتيفين و بليتيدبسين – يمنعان تكاثر الفيروس عن طريق التداخل مع NSP9 ، إنزيم الاستيلاء على الحمض النووي الريبي. بليتيدبسين في المرحلة 2/3 من التجربة من قبل شركة الأدوية الإسبانية فارما مار. يُعتبر ما لا يقل عن ثلاثة من NSPs الأخرى أهدافًا جيدة ، كما يقول توماش سيهلاش ، عالم الفيروسات في جلعاد للعلوم ، صانع ريمسيفير.
في النهاية ، يمكن أن تستهدف الأدوية الحمض النووي الريبي للفيروس التاجي ، وليس البروتينات فقط. في نيتشر بايوتكنولوجي ، أبلغت إيميلين بلانشارد ، مهندسة الطب الحيوي في معهد جورجيا للتكنولوجيا ، وزملاؤها عن إنشاء تركيبة مغلفة بالبوليمر من إنزيم تصويب الجينات يسمى Cas13a الذي يبحث عن مقتطفات من كورونا الرنا ويقطعها. . يستهدف إنزيم Cas13a التابع للفريق مناطق محمية للغاية لجينين فيروسيين يشفران إنزيم RdRp وبروتين الكابسيد النووي. عندما استنشق الهامستر المصاب ب كورونا تركيبة مبخرة من الدواء ، قلل من تكاثر الفيروس وأعراض المرض. وفي سبتمبر 2020 في ACS العلوم المركزية ، أبلغ ماثيو ديزني ، الكيميائي في معهد سكريبس للأبحاث ، وزملاؤه عن اكتشاف مركب يسمى C5 يحجب جزءًا قصيرًا على شكل دبوس شعر من الحمض النووي الريبي المتضمن في تكرار SARS-CoV-2. يقول: "لدينا أجزاء أخرى من الجينوم الفيروسي نعتقد أنه يمكننا استهدافها أيضًا".
نظرًا لأن كورونا يعتمد على بروتينات الخلية المضيفة للتكاثر ، فإن تعطيل تلك البروتينات يمكن أن يكون وسيلة أخرى للعلاج – مع ميزة أن عدم استهداف الفيروس بشكل مباشر يمكن أن يقلل من احتمالات مقاومته للأدوية. تشمل أهدافهم بروتياز الخلية المضيفة TMPRSS2 و فوراين ، وهي الأدوية المرشحة من كتلة فريق نوانكو.في الشهر الماضي ، أعلنت المعاهد الوطنية للصحة أنها بدأت تجربة المرحلة 2/3 ل كاموستات ميسيلات ، وهو مثبط آخر ل TMPRSS2.الهدف الآخر هو بروتين يسمى نازعة هيدروجين ثنائي هيدروجين (DHODH). إنه العمود الفقري في المسار الذي تستخدمه الخلايا لإنشاء اثنين من قواعد الرنا الأربعة عندما تحتاج إلى الرنا إضافي — على سبيل المثال ، عند التكاثر. تختطف الفيروسات هذا المسار لتتكاثر. في الدراسات الخلوية ، أدى حجب DHODH إلى وقف الإصابة بالسرطان والأمراض الفيروسية ، مثل الأنفلونزا والفيروس المضخم للخلايا. وقد أثبتت حاصرات DHODH أنها آمنة حتى الآن عند اختبارها على مئات المرضى.
تحاول شركتان للتكنولوجيا الحيوية ، علاجات PTC و المداواة المناعية ، نفس الاستراتيجية ضد كورونا. تقول مارلا ويتال ، نائبة رئيس قسم الصيدلة في شركة علاجات PTC ، إن تكاثر الفيروسات بسرعة "يحتاج بشدة إلى الحمض النووي الريبي". تم تصميم مركب الشركة ، PTC299 ، في الأصل كدواء يؤخذ عن طريق الفم لوقف تكاثر الخلايا في سرطان الدم النخاعي الحاد. في أغسطس / آب 2020 للطباعة التمهيدية على bioRxiv ، أفاد ويتال وزملاؤه أن PTC299 يثبط بشكل حاد تكرار كورونا في الخلايا. منع المركب أيضًا إنتاج الجزيئات المناعية التي تبنيها الخلايا باستخدام قواعد الحمض النووي الريبي ، ملمحًا إلى أن PTC299 قد يساعد في ترويض رد الفعل المناعي المفرط في كورونا الحاد. يقول دانيال فيت ، الرئيس التنفيذي لشركة المداواة المناعية ، إن شركته شهدت أيضًا نتائج واعدة في التجارب البشرية لمركبها الفموي IMU-838 ، الذي تم تطويره لعلاج الأمراض الالتهابية وأمراض المناعة الذاتية. في فبراير ، أبلغت الشركة عن نتائج أولية تشير إلى أن المرضى في المستشفى الذين يتناولون الدواء لديهم حاجة أقل لأجهزة التنفس الصناعي. تستمر المحاكمات لكلا الشركتين.
في النهاية ، من غير المحتمل أن يؤدي أي مركب واحد إلى ضربة قاضية لفيروس كورونا الوبائي ، ويرجع ذلك جزئيًا إلى احتمال ظهور فيروسات مقاومة للأدوية. يجادل كولينز وآخرون بأن أفضل استراتيجية تأخذ صفحة من علاج فيروس نقص المناعة البشرية والتهاب الكبد سي: خلط ومطابقة مضادات الفيروسات التي تستهدف عدة بروتينات ، مما يجعل من الصعب على الفيروس تطوير حلول متعددة في وقت واحد. يقول ليليان شيانج ، الرئيس التنفيذي لشركة إيفريس بيو ، التي تعمل على مضادات الفيروسات ضد بروتينات الخلايا المضيفة: "نحن حقًا بحاجة إلى ترسانة أسلحة". يقول مايكل صوفيا ، كبير المسؤولين العلميين في أربوتوس بيوفارما ، وهي شركة كندية مضادة للفيروسات: "سيستغرق هذا وقتًا". والنقود. وفقًا للتقديرات الأخيرة ، فإن تكلفة جلب دواء جديد إلى السوق تتراوح بين 985 مليون دولار و 2.8 مليار دولار. يقول أندرسون إن شركة فايزر ، على سبيل المثال ، تخصص موارد الشركة لهزيمة الوباء دون توقع الربح. شركات أخرى تقول الشيء نفسه. لكن خلال فترات الهدوء السابقة في تفشي الأمراض المعدية ، تخلت العديد من شركات الأدوية عن العمل في الأدوية المضادة للفيروسات. يقول نوانكوو: "بمجرد أن تتوقف هذه المنطقة عن كونها منطقة ساخنة ، سينتقل الناس إليها".
في مثبط آخر ، يمكن إعطاء العلاجات المضادة للفيروسات ل كورونا لمدة أسبوع أو أسبوعين فقط ، مما يمنح صانعي الأدوية نافذة ضيقة لجني العائدات. نتيجة لذلك ، يجادل دينيسون وآخرون بأن هناك حاجة إلى مزيد من الدعم الحكومي لمواصلة تخزين الترسانة المضادة للفيروسات. أي هدوء في المعركة ضد SARS-CoV-2 وأقاربه من المرجح أن يكون مؤقتًا ، همقل.