تطوير أسلحة مضادة للفيروسات لمحاربة جائحة فيروس كورونا

يتم دعم تقارير العلوم حول كورونا من قبل مؤسسة Heising-Simons.في مارس 2020 ، مع اقتراب ظهور جائحة كورونا ، قام جين نوانكو وزملاؤه بتحويل زوج من أدوات الذكاء الاصطناعي (AI) ضد كورونا. أحد برامج الذكاء الاصطناعي المطورة حديثًا ، المسمى SUEDE ، يفحص رقميًا جميع المركبات الشبيهة بالعقاقير المعروفة بحثًا عن نشاط محتمل ضد الجزيئات الحيوية التي يُعتقد أنها متورطة في المرض. الآخر ، BAGEL ، يتنبأ بكيفية بناء مثبطات لأهداف معروفة. بحث البرنامجان عن مركبات قادرة على منع الإنزيمات البشرية التي تلعب دورًا أساسيًا في تمكين الفيروس من إصابة خلايانا.
بينما قامت شركة SUEDE بغربلة 14 مليار مركب في غضون ساعات فقط وبصقها ، قامت BAGEL بعمل سريع بنفس القدر في تصميم الرصاص. طلب نوانكو ، الرئيس التنفيذي لشركة ناشئة للتكنولوجيا الحيوية في ماساتشوستس تدعى 1910 جينيتكس ، من شريك في شركة كيميائية تصنيع المركبات. بعد أسبوع أو نحو ذلك ، تلقى فريقها الأوامر ، وأضاف كل مركب بدوره إلى الخلايا البشرية ، وعلم أن كل مركب منع هدفه ومنع دخول الفيروس إلى الخلايا. تتطلع شركة 1910 Genetics الآن إلى الشراكة مع مطوري الأدوية المضادة للفيروسات لمتابعة التجارب على الحيوانات والبشر. يقول نوانكوو: "إنه يُظهر أن الذكاء الاصطناعي يمكنه تسريع تصميم الأدوية بشكل كبير".
دائمًا ما يكون تصميم الدواء وتطويره بطيئًا بشكل مؤلم ، ويستغرق بانتظام عقدًا على الأقل. لا يمكن تسريع العديد من الخطوات – مثل الدراسات على الحيوانات ، وتعديل الجزيئات لتجنب الآثار الجانبية ، والتجارب السريرية. لكن السباق نحو علاجات جديدة ضد كورونا بدأ بداية قوية حيث يقوم الباحثون بتسريع أجزاء أخرى من البحث ، ونشر الحواسيب العملاقة ، والروبوتات ، والسينكروترونات ، وكل أداة أخرى لديهم للعثور على الأدوية الممكنة واختبارها معمليًا بسرعة. وفقًا لتتبع العقاقير في صناعة التكنولوجيا الحيوية ، هناك حوالي 239 جزيئًا مضادًا للفيروسات ضد كورونا قيد التطوير ، تستهدف أجزاء متعددة من دورة الحياة الفيروسية.
أثبتت الأدوية المضادة للفيروسات أهميتها في مكافحة العدوى الأخرى مثل فيروس نقص المناعة البشرية والتهاب الكبد سي ، وستكون هذه الأدوية حيوية في مكافحة فيروس كورونا الوبائي أيضًا ، على الرغم من الانتشار المستمر للقاحات كورونا. يقول مارك دينيسون ، عالم الفيروسات بجامعة فاندربيلت: "نعلم أنه لن يكون بمقدور الجميع أخذ اللقاح أو الاستجابة له". قد تفقد اللقاحات فعاليتها أيضًا مع تضاؤل الحماية المناعية أو ظهور متغيرات فيروسية. يقول دينيسون: "لذا ، فإن التطوير المستمر للأدوية المضادة للفيروسات أمر بالغ الأهمية".
حتى الآن ، تركز معظم هذا البحث على المركبات "المعاد توجيهها" ، مضادات الفيروسات التي تم تطويرها في الأصل لمكافحة الأمراض الأخرى. (الأدوية الأخرى المعاد استخدامها ، مثل الستيرويد ديكساميثازون ، تستهدف رد فعل الجسم للعدوى بدلاً من الفيروس نفسه). يقول نوانكوو: "إن إعادة توجيه العقاقير أمر منطقي كأول شيء يجب تجربته". أظهرت العديد من الأدوية المضادة للفيروسات المعاد استخدامها نتائج واعدة ضد كورونا في دراسات الخلايا والحيوانات وهي الآن في التجارب السريرية. أثبت أحدهم ، وهو remdesivir ، قدرته على تسريع الشفاء لبضعة أيام في الأشخاص المصابين بأمراض شديدة. لكن العديد من الأدوية المضادة للفيروسات المعاد استخدامها فشلت في إثبات فعاليتها.
نحن نعلم أنه لن يكون بمقدور الجميع أخذ اللقاح أو الاستجابة له. لذا ، فإن التطوير المستمر للأدوية المضادة للفيروسات أمر بالغ الأهمية. مارك دينيسون ، جامعة فاندربيلت نتيجة لذلك ، يقول فرانسيس كولينز ، مدير المعاهد الوطنية للصحة (NIH) ، "نحن حقًا ، نحتاج حقًا إلى المزيد من [مضادات الفيروسات]." مدعومًا بالتطورات اليومية تقريبًا في فهم كورونا ، والقائمة المتزايدة بسرعة من المركبات الجديدة التي قد تمنعه ، والتجارب السريرية المستمرة – بعضها في مرحلة متأخرة – يأمل دينيسون وآخرون في تقديم أدوية فعالة هذا العام. يقول أندرو ميسكار ، عالم الأحياء البنيوية من جامعة بوردو: "أنا واثق من أننا سنحصل على المزيد من العلاجات لفيروس كورونا".
كما تذهب الفيروسات ، فإن كورونا هو عملاق ، مع حوالي 30،000 حرف من RNA في شفرته الجينية. تقوم هذه الأحرف بترميز 29 بروتينًا فيروسيًا تمكن الفيروس من إصابة الخلايا والتكاثر والهروب والانتشار. تقول ساندرا ويلر ، عالمة الأحياء الجزيئية في UConn Health: "نحن محظوظون لأن هذا الفيروس قد زودنا بالعديد من الأهداف ، والعديد من الفرص للتدخل".تأتي ال 29 بروتين في ثلاث فئات رئيسية: البروتينات الهيكلية التي تشكل الغلاف الخارجي. البروتينات غير التركيبية (NSPs) ، ومعظمها يساعد الفيروس على التكاثر ؛ والبروتينات الملحقة ، والتي يبدو أن العديد منها يضعف الاستجابة المناعية للمضيف. حتى الآن ، استهدف صيادو الأدوية بشكل أساسي البروتينات الهيكلية والتكاثرية ، مع التركيز على جزيئات مماثلة لتلك التي أثمرت في محاربة الفيروسات الأخرى. يحتوي كورونا على أربعة بروتينات هيكلية فقط. يشكل الغلاف وبروتينات الغشاء الغلاف الكروي للفيروس ، ويحمي بروتين القابسدة النووية جينومه. يبرز البروتين الرابع ، السنبلة ، من القشرة ، مكونًا تاج الأشواك الذي يعطي الفيروس اسمه ويمكّنه من الارتباط بمستقبلات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 (ACE2) ، وهو نقطة دخوله الرئيسية فيإلى الخلايا.
تأخذ الأدوية المضادة للفيروسات الهدف نظرًا لأنه يصيب الخلايا ويتكاثر وينتشر ، يعتمد فيروس كورونا الوبائي على العشرات من البروتينات الفيروسية والمضيفة. أنها توفر مجموعة من الأهداف للأدوية المرشحة (المربعات الزرقاء) التي تهدف إلى منع البروتينات الأساسية لمراحل مختلفة في دورة حياة كورونا.البروتينات الصغيرة ، CTC-445.2d الحمض النووي الريبي الفيروسي الريبوسومات سلاسل البولي بروتين ترجمة البروتينات الفيروسية.2- تحلل البروتين البروتينات غير التركيبية الأنزيم البروتيني الرئيسي (NSP5).3- النسخ والترجمة للبروتينات الهيكلية والملحقة.4- التجميع والتعبئة والإفراج
سبايك هو الهدف الأساسي للعديد من اللقاحات والأدوية المضادة للفيروسات. ومع ذلك ، فإن الجزيئات الصغيرة ، وهي التركيز النموذجي لبرامج اكتشاف الأدوية ، لن تعمل لأنها ليست ضخمة بما يكفي لمنع الارتفاع من الارتباط بمستقبل ACE2.تحول ديفيد بيكر ، عالم الأحياء الحسابية في جامعة واشنطن ، سياتل ، وزملاؤه بدلاً من ذلك إلى البروتينات الصغيرة ، كل منها يحتوي على حوالي 60 من الأحماض الأمينية ، مخصصة لمنع تفاعلات البروتين والبروتين. في أواخر عام 2020 ، وصف فريق بيكر البروتينات المصغرة المصممة خصيصًا للارتباط بإحكام ببروتين ارتفاع الفيروس ومنعه من الارتباط بمستقبل ACE2. تمنع البروتينات الصغيرة الفيروس من إصابة الخلايا البشرية في أنبوب اختبار ، ويقول بيكر إن البروتينات الصغيرة يمكن أن تصنع أدوية مثالية لأنها أكثر استقرارًا بكثير من علاجات البروتين التقليدية ، مثل الأجسام المضادة ، التي يجب تبريدها. يجري بيكر مناقشات مع شركات الأدوية لمتابعة خيوطه.
باحثون آخرون لديهم استراتيجية مختلفة للتدخل في الارتباط الفيروسي. إنهم يصممون شبيهات ACE2 لتكون بمثابة أفخاخ ، وسحب كورونا بعيدًا عن الخلايا. على سبيل المثال ، أفاد الباحثون في Neoleukin Therapeutics وشركاؤهم بإنشاء بروتين مصغر ، CTC-445.2d ، يحاكي ACE2 ، ويلتزم بشدة بالارتفاع. يحمي المركب الخلايا البشرية من العدوى في المختبر. عند إعطائه للهامستر في رذاذ الأنف ، منعه الطعم أيضًا من الإصابة بمرض شديد بعد تلقيه جرعة قاتلة من الفيروس. جزيء "مصيدة مستقبلات" آخر ، تم وصفه في نوفمبر 2020 في وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم ، قام أيضًا بتحويل السارس- CoV-2 ، مما منعه من إصابة الخلايا في أنبوب الاختبار. بعد دخول الخلية ، يحول الفيروس مضيفه إلى مصنع للفيروسات. وهنا يأتي دور NSPs ل كورونا. يتم تصنيع البروتينات الفيروسية بواسطة مصانع البروتين الخاصة بالخلية المضيفة ، الريبوسومات ، التي تترجم الحمض النووي الريبي الفيروسي إلى سلسلتين طويلتين من "البروتينات المتعددة". تقوم السلاسل بتدوير بروتينين أصغر ، NSP3 و NSP5 ، إنزيمات البروتياز التي تقطع البروتين ثم تقطع بقية البروتينات المتعددة إلى بروتينات مستقلة وعاملة.
يقول دينيسون: "هذه وظائف بالغة الأهمية يتم الحفاظ عليها بشكل كبير ويجب أن تكون شديدة التأثر بالأدوية المضادة للفيروسات".نجحت الأدوية التي تحجب البروتياز في محاربة فيروس نقص المناعة البشرية والتهاب الكبد C وكانت من بين الأدوية المضادة للفيروسات المرشحة الأكثر شيوعًا ل كورونا. أظهر اثنان من مثبطات الأنزيم البروتيني المعاد توجيههما لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية ، وهما lopinavir و ritonavir ، نتائج واعدة في المختبر ضد كورونا ، ولكن في أكتوبر 2020 ، أفادت تجربة التعافي السريرية الكبيرة في المملكة المتحدة أنها لم تقدم أي فائدة.يسعى الباحثون في شركة الأدوية العملاقة Pfizer إلى مثبط قد يعمل بشكل أفضل لأنه مصمم لاستهداف NSP5 ، وهو بروتياز خاص ب كورونا وأقاربه من فيروس كورونا. طور علماء فايزر الدواء في عام 2003 لمنع الجزيء ، المعروف أيضًا باسم الأنزيم البروتيني الرئيسي (Mpro) ، في متلازمة الجهاز التنفسي الحادة الوخيمة (سارس) ، الفيروس التاجي القاتل الذي ظهر العام السابق. تم وضع هذا العمل جانبا عندما انتهى وباء السارس. الآن ، قامت شركة Pfizer بسحب المركب من الرف ووجدت أنه يمنع كورونا من التكاثر داخل الخلايا البشرية. قام باحثو شركة Pfizer بتعديل الهيكل لجعل نسخة أكثر قابلية للذوبان ، تُعرف باسم PF-07304814. أظهروا أنه يقلل بشكل حاد من الحمل الفيروسي في الفئران ؛ في الحيوانات الأخرى ، يمكن أن تصل تركيزات عالية من الدواء إلى الأنسجة. تقول سيليا شيفر ، عالمة الأحياء الجزيئية بكلية الطب بجامعة ماساتشوستس: "إنها قيادة واعدة". في سبتمبر 2020 ، أطلقت شركة Pfizer تجربة سريرية صغيرة لاختبار سلامة PF-07304814 ، والتي تم تسليمها عن طريق الوريد. لكن Annaliesa Anderson ، التي تقود برنامج Pfizer المضاد للفيروسات ، تقول إن تجنيد المتطوعين كان صعبًا. "المرضى إما مرضى للغاية ، وقد يكون الأوان قد فات [لمنع تكاثر الفيروس] ، أو قد لا يشعرون بهذا السوء" ، مما يجعل العلاج الوريدي أقل جاذبية. وبالنظر إلى التوظيف البطيء ، تتوقع أن تظهر النتائج في نهاية هذا العام.
يعمل باحثون آخرون أيضًا على مثبطات Mpro. في Nature Communications في سبتمبر 2020 ، أبلغ باحثون في الصين عن عقارين معاد توجيههما ، boceprevir و GC376. Boceprevir هو دواء التهاب الكبد C ، في حين تم تصميم GC376 لاستهداف فيروس كورونا السنوري. كلا المركبين أبطأوا تكاثر كورونا في الخلايا. في 5 فبراير ، أفاد باحثون أمريكيون في نسخة مسبقة من bioRxiv أن معظم الفئران التي أعطيت GC376 بعد تلقي جرعة قاتلة من الفيروس الجائح قد نجت. وفي أغسطس 2020 في Science Translational Medicine ، وصف باحثون أمريكيون نظير GC376 الذي عزز بشكل كبير معدلات البقاء على قيد الحياة في الفئران المصابة بمتلازمة الشرق الأوسط التنفسية وأظهر تأثيرات قوية مضادة للفيروسات ضد كورونا في الخلايا. تبقى الجزيئات الأخرى المصممة خصيصًا لتثبيط Mpro ل كورونا في مرحلة اختبار مبكرة. في نوفمبر 2020 ، على سبيل المثال ، أبلغت شارلوت لانتري ، عالمة الأحياء الدقيقة البحثية في معهد والتر ريد للأبحاث العسكرية ، عن اكتشاف 807 مثبطات Mpro من خلال شاشة AI تضم 41 مليون مركب. حدد فريقها سبعة منها على أنها واعدة بشكل خاص ، لكن تحويل واحد أو أكثر من تلك الأدوية إلى عقاقير لا يزال بعيدًا على الأقل عامين ، كما تقول لانتيري ، التي أبلغت عن النتائج في قمة الأدوية المضادة للفيروسات في المعاهد الوطنية للصحة. تبحث هي وزملاؤها أيضًا عن أدوية مضادة للفيروسات فعالة ضد جميع فيروسات كورونا. وتقول: "نريد أن نكون مستعدين قدر الإمكان للتهديد القادم الناشئ
ونستكمل الحديث في المقال القادم