متلازمة دي جورج digeorge syndrome

تعرف الحالات التي تصاحبها متلازمة دي جورج, بمتلازمة القوس البلعومية والقلب والوجه velocardiofacial syndrome, أو متلازمة اشبرنتزن shprintzen syndrome, وهي عوز مناعي خلقي, يميزه السحنة الشاذة, وعيوب خلقية بالقلب, ونقص بإفراز الغدة نظير الدرقية hypoparathyroidism مع وجود نقص بكالسيوم الدم, ومشاكل نفسية تتعلق بالإدراك والسلوك, وزيادة القابلية للعدوى, ومع أن هذه الحالة معروفة بمتلازمة دي جورج, إلا أن تسمية عيب دي جورج الخلقي هي الأنسب digeorge anomaly, فمجموعة العيوب هي ليست متلازمة ناتجة عن سبب واحد, ولكن هي نتيجة فشل أعضاء جنينية في التطور الطبيعي.
صورة توضح شكل الغدة التيموسية عند الجنين و عند البالغين
وقد كان هامنجتون harrington أول من لاحظ عدم وجود الغدة التيموسية سنة 1929 في أحد الحالات, وبعد ذلك لاحظ لوبديل lobdell سنة 1959, أن هذه الحالة كانت مصحوبة بعد ذلك بنقص خلقي لإفراز الغدة نظير الدرقية congenital hypoparathyroidism, وكان أنجلو دي جورج أول من لاحظ الاعتبارات المناعية المصاحبة لهذه الحالة, كما كان أول من اقترح أن غياب الغدة التيموسية, والغدة الجار درقية, قد ينشأ عن اضطراب في تطور الجيوب البلعومية pharyngeal pouches الثالث والرابع.
الغدة الدرقية و الغدد نظير الدرقية
وقد وصف كيلي kelly في فيلادلفيا, ودي لا شبيل de la chapelle في فرنسا الخلل الجزئي الأحادي بالصبغي رقم partial monosomy of chromosome 22 الذي يكون مصاحب لعيب دي جورج الخلقي, معطيا الدلائل الأولى على وجود خلل وراثي, ومنذ ذلك الوقت تم وصف العديد من المتلازمات المماثلة في نمط النشأة والتي يتم جمعها حاليا تحت كلمة لاتينية مركبة تعنى خلل بالقلب, وسحنة شاذة, ونقص تنسج الغدة التيموسية, والفلج الحنكي, ونقص الكالسيوم بالدم الناشئ عن حذف بالصبغي رقم 22, ومع ذلك فإن هذه الكلمة المركبة لا تختصر المدى الكامل للأعراض, فالاضطراب يكون متباين الأعراض والعلامات, فبينما بعض الأشخاص يتأثرون تأثرا بسيط بصعوبات في التعلم وتشوهات قحفية وجهيه غير ملحوظة, فإن البعض الآخر يموتون بعد الولادة نتيجة غياب تنسج الغدة التيموسية thymic aplasia, ووجود اختلالات كبيرة بالقلب.
متلازمة دى جورج
وقد تكون المتلازمة كاملة في غياب الخلايا التائية, أو غير كاملة في وجود وظيفة الخلايا التائية. -
تولد المرض
ترجع التشوهات الموجودة إلى التطور الغير طبيعي بالأقواس والجيوب البلعومية, والخيط الذي يربط بين الأعضاء في تشوهه دي جورج, هو أن تطورها يعتمد على هجرة خلايا العرف العصبي لمنطقة الجيوب البلعومية.
وصف لامر lammer و أوبتز opitz تشوه دي جورج, كخلل تكون فيه مجموعة من الأنسجة معتمدة كل على الآخر في التطور الطبيعي, وهي يحدث لها تطور بطريقة شاذة, وبالرغم من أن تشوه دي جورج قد تم وصفه تقليديا كتطور شاذ بالجيوب البلعومية الثالث والرابع, إلا أن الخلل الذي يشمل الجيوب من الأول إلى السادس من المعروف حدوثه.
تشمل آلية المرض أمرين هما آلية الحذف, وكيفية تسبب الحذف في إبراز النمط الظاهري لتشوه دي جورج.
المرضى يكون لديهم أعراض أخرى مثل الاضطرابات السلوكية, والإدراكية, والنفسية, وهي تكون شائعة, بينما يكون خلل الأعضاء مثل الكلى نادر.
انتشار المرض
في ألمانيا النسبة هي حوالي 1 لكل 20.000.
في أستراليا نسبة الحالات هي 1 لكل 66.000.
تشير التقديرات الحديثة إلى أن نسبة حدوث حذف للعوامل الوراثية بالصبغي 22 هي حوالي 1 لكل 3000 شخص.
الوفيات و الاعتلالات
العيوب الخلقية بالقلب هي السبب الرئيسي للاعتلالات والوفيات, وأغلب الوفيات تكون خلال الستة أشهر الأولى من العمر.
العدوى نتيجة نقص شديد بالمناعة هي ثاني أكثر أسباب الوفاة شيوعا.
علاقة المرض بالجنس
لا يوجد فارق في عدد الإصابات بين الذكور والإناث.
علاقة المرض بالعمر
يتم تشخيص تشوه دي جورج بعد الولادة بفترة بسيطة نتيجة السحنة الشاذة, والأعراض والعلامات بالقلب.
الأعراض
تشوه دي جورج هو مرض وراثي ينتقل من الآباء إلى الأبناء - كصفة سائدة, أو متنحية, أو مرتبطة بالجنس عند وجود حذف بالصبغي 22, وتشوه دي جورج موجود بنسبة 8–25 من كل الحالات التي يكون بها حذف جزئي بالصبغي 22, وحوالي 17% من الحالات التي يكون لديها الصفات الظاهرية لتشوه دي جورج ليس لديها حذف محدد للعوامل الوراثية.
التعرض لكحوليات ومواد أخرى لها سمية مثل الأيزوتريتينوين isotretinoins يكون له علاقة, حيث أن الشكل الظاهري المصاحب لمتلازمة الكحول للرضيع و الأيزوتريتينوين يماثل تشوه دي جورج.
نقص هرمون الغدة الجار درقية, والذي يؤدي إلى نقص كالسيوم الدم (والذي يتم ملاحظته عند 60% من المرضى) يبدأ عادة عند حديثي الولادة, ويظهر على شكل تكزز tetany أو إحتلاج توتري tonic convulsions.
الأطفال المصابون برباعية فالوت يحدث لهم زراق بالجلد أثناء الطعام أو نوبات الصراخ والبكاء
وجود تشوهات بالقلب مثل رباعية فالوت tetralogy of fallot, وعيب الحاجز البطيني ventricular septal defect, وقوس الأبهر المتقطع interrupted aortic arch, والرتق الرئوي pulmonary atresia, والجذع الشرياني truncus arteriosus, وقد توجد عيوب أخرى مثل ضيق الصمام الرئوي, وعيوب الحاجز الأذيني atrial septal defect, وعيب الحاجز الأذيني البطيني atrioventricular septal defect, وتغيير وضع الشرايين الكبيرة.
صورة توضح الفرق بين قلب طبيعي وقلب به تشوه برباعية فالوت
عدم تنسج aplasia أو نقص تنسج hypoplasia الغدة التيموسية يؤدي إلى وظيفة معيبة للخلايا الليمفية التائية t-cell.
قد يحدث تأخر في النمو, وصعوبات في التغذية في الطفولة المبكرة, بسبب الاختلال الوظيفي بالبلعوم و المريء.
قد يتم ملاحظة مشاكل سلوكية ونفسية عند الأطفال المصابين بتشوه دي جورج, فالأطفال يكون لديهم معدلات مرتفعة من القلق, واضطراب فرط النشاط ونقص الانتباه, أما البالغين فيكون عندهم معدلات مرتفعة من الاضطرابات الذهانية وخاصة الفصام schizophrenia, وشذوذات عصبية في بنية المخ ونوبات تشنج seizures.
قد تحدث تشوهات بولية تناسلية.
تكون العدوى المتكررة من المشكلات الكبيرة التي تسبب وفيات, وذلك بسبب وجود قابلية للعدوى المصاحبة لاضطراب وظيفة الخلايا الليمفية التائية, والتي تشمل العدوى الفطرية الجهازية, والعدوى الفيروسية المنتشرة.
يكون تشوه دي جورج مصحوب باضطرابات المناعة الذاتية autoimmune disorders مثل داء جريفز graves disease, ونقص الكريات المناعي immune cytopenias, والفرفرية المناعية قليلة الصفيحات immune thrombocytopenic purpura, والتهاب المفاصل الروماتزمي للأحداث juvenile rheumatoid arthritis, والالتهاب الجلدي المزمن الشديد.
العلامات
تباعد الموقين (إحدى علامات تشوه دي جورج)
تتميز سحنة المريض بفرط التباعد hypertelorism, وصغر الفك micrognathia, والنثرة القصيرة short philtrum, مع شكل فم السمكة, وميل مغولي عكسي antimongoloid slant, وتباعد الموقين telecanthus, مع قصر الشق الجفني short palpebral fissures.
الشفة الأرنبية و شق بالحنك عند طفل مصاب بتشوه دي جورج
تكون الأذنين عند مستوى منخفض, مع وجود عيوب بصوان الأذن, وشق بالحنك cleft palate, وقصور حقافي بلعومي velopharyngeal insufficiency.
الأسباب
تشوه دي جورج هو أكثر متلازمة تحدث في الإنسان فيها حذف للعوامل الوراثية.
الأشخاص الذين لديهم حذف بالصبغي 22 يكون لديهم خطر بنسبة 50% لنقل المرض إلى الأبناء.
استخدام تقنية تهجين الفلوريسنت fluorescent in situ hybridization كشف أن حوالي 90% من الحالات ينتج عن نقص جزئي في الذراع الطويلة للصبغي 22, أما بقية الحالات فتنشأ نتيجة طفرة بالصبغي 10.
تعرض الجنين للكحول والسميات الأخرى مثل مستحضرات الرتينويد retinoids أثناء حياة الجنين داخل الرحم, أو ارتفاع مستوى السكر بالدم, والذي قد ينشأ عنه شكل ظاهري مثل متلازمة دي جورج.
بعض الحالات تكون غير معروفة السبب.
الفحوص
الفحوص المعملية:
الوميض الصبغي بتهجين الفلوريسنت والذي يبين الحذف الجزئي لمقطع بالصبغي 22
يتم تشخيص الحذف الجزئي للذراع الطويلة بالصبغي 22 باستخدام تقنية تهجين الفلوريسنت.
يمكن عمل الفحص الوراثي بعد عمل انتساخ للحامض النووي عن طريق التفاعل المتسلسل المتضاعف (polymerase chain reaction (pcr.
عندما تكون الأعراض والعلامات موجودة دون وجود الحذف الجزئي بالصبغي 22, تكون أسباب أخرى هي التي تفسر وجود الأعراض, مثل وجود نقص بالصبغي 10, أو التعرض قبل الولادة للكحول, أو للأيزوتريتينون, أو ارتفاع مستوى السكر بالدم.
قد يوجد نقص, أو غياب للخلايا التائية عند فحص عينة من الدم, والذي يعكس نقص المناعة.
يستخدم قياس الانسياب الخلوي flow cytometry لتقدير عدد الخلايا التائية, والاستجابات التكاثرية لمحدثات الاستحالة أو التفتل mitogens والمستضدات antigens.
التقدم في قياس الانسياب الخلوي بألوان متعددة multicolor flow cytometry, والتصوير الغير جائر, والتقييم الجزيئي لوظيفة الغدة التيموسية ساعد أكثر من قبل في تقدير وظيفة الغدة التيموسية.
يوجد نقص في مستوى كالسيوم الدم مع وجود نقص في إفراز الغدة نظير الدرقية.
فحوص الأشعة:
أشعة على الصدر لمريض بتشوه دي جورج
الأشعة الجانبية على الصدر تفيد في تقييم ظل الغدة التيموسية.
تفيد أشعة الرنين المغناطيسي في تقييم حجم الغدة التيموسية.
أشعة دوبلر الملونة لصدي الصوت color-doppler echocardiography على القلب تكون ضرورية لتحديد البنية التشريحية للقلب, كما أنها قد تفيد في رؤية الغدة التيموسية.
قد لا يوجد احتياج لعمل قسطرة للقلب, ولكن عند عملها تعطي معلومات مفيدة في بعض الحالات.
فحوص أخرى:
اختبارات السمع والإبصار والكلام لها أهمية لتحديد العجز الذي قد يوجد.
فحوص الأنسجة:
فحص عينة من الغدة التيموسية قد يكشف عن وجود نقص تنسج بها.
فحص عينة من الجلد قد يكشف عن وجود التهاب جلدي مزمن أو التهاب حول الأوعية الدموية, والتغيرات بالجلد التي تصاحب تشوه دي جورج.
التدخلات
قد تجرى قسطرة لتقييم حالة القلب.
العلاج
يكون هدف العلاج هو منع نقص الكالسيوم, والتقليل من الاعتلال, ومنع المضاعفات.
نقص هرمون الغدة نظير الدرقية, وانخفاض الكالسيوم بالدم يتم علاجه بإعطاء المريض كالسيوم وفيتامين د في متلازمة دي جورج الجزئية.
يكون علاج تشوهات القلب بالجراحة وحسب الحالة.
يكون علاج التشوهات بالقناة الهضمية والكلى حسب الحالة.
تتبع جميع الإجراءات الوقائية التي تتخذ في حالات نقص المناعة, كما تستخدم وسائل متعددة لعلاج نقص المناعة المصاحب لتشوه دي جورج مثل زرع نخاع أو زرع غدة تيموسية.
توجد محاولات ناجحة لزراعة الغدة التيموسية للأطفال الذين تكون عندهم الغدة غير موجودة, حيث أنه أثناء عمل جراحة للقلب, يؤخذ جزء من الغدة التيموسية من طفل حديث الولادة لأسرة متبرعة, وبعد فحصها والتأكد من خلوها من الأمراض, يتم زرع أجزاء صغيرة منها بعضلات الساق, وفي دراسة تم إجراؤها في شهر أغسطس سنة 2003 تبين أن جميع الأطفال الذين تم علاجهم بهذه الطريقة, قد حدث عندهم تطور لجهاز مناعي فعال, وهذه الأبحاث تعطى أمل, أن الأطفال المتأثرين بشدة بتشوه دي جورج من الممكن أن يعيشون حياة صحية.
المشورات الطبية
لتقييم العلامات المرضية يجب أخذ المشورة المبكرة لمتخصصين في أمراض القلب وأمراض المناعة.
المتابعة
يجب متابعة مستوى الكالسيوم بالدم.
يوضع منع العدوى ضمن الأولويات.
يشمل علاج نقص المناعة الإجراءات الوقائية لنقص المناعة مثل زراعة النخاع والغدة التيموسية.
في أغلب الحالات يجب تجنب التطعيم للأطفال المصابين بتشوه دي جورج بلقاحات الفيروسات الحية.
الأشخاص الين يكون لديهم حذف جزئي بالصبغي 22 من الممكن أن يكون خطر نقل الإصابة إلى أطفالهم بنسبة 50%, ولذلك يجب خضوعهم للمشورة الوراثية, كما يجب عمل فحص لعينة من المشيمة خلال 10 – 12أسبوع من الحمل بتقنية تهجين الفلوريسنت.
مصير المرض
يعتمد مصير المرض على مدى الإصابة ومدى اعتلال القلب والجهاز المناعي.
أغلب الأشخاص الذين يعيشون يكون عندهم صعوبات بسيطة في التعلم ويكون نموهم طبيعي.
الأطفال المتأثرين بشدة بالمتلازمة يكون عندهم مشاكل شديدة, مثل أمراض القلب أو غياب الغدة التيموسية, ورغم العلاج فإنهم لا يعيشون أكثر من سنوات قليلة.