منذ أن وضع الرئيس الراحل جمال عبد الناصر حجر الأساس لها عام 1965 وافتتحها يوم 25 يونيو 1968 في عهد البابا كيرلس السادس، لم يزر أيا من رؤساء مصر التالين الكاتدرائية سوى حسني مبارك، الذي زارها في 20 ديسمبر 2006 لحضور جنازة حنا ناشد، عضو المكتب السياسي للحزب الوطني "المنحل" وعضو مجلس الشعب السابق ورئيس مجلس الدولة الأسبق، بحضور البابا شنودة، وحضر معه القداس الجنائزي ابنه جمال، ورئيس الوزراء السابق الدكتور أحمد نظيف، ورئيس مجلس الشعب السابق الدكتور فتحي سرور، وصفوت الشريف رئيس مجلس الشورى السابق، وعدد كبير من الوزراء وكبار رجال الدولة. وحافظ مبارك على عادته بتهنئة البابا شنودة بأعياد الأقباط عن طريق مكالمة هاتفية، وإرسال وفد رئاسي لحضور القداس الرسمي في الكاتدرائية بدلا منه، لكن جمال وعلاء تقدما قداس عيد الميلاد الأخير قبل قيام ثورة 25 يناير، في المرة الأولى التي يزوران فيها الكاتدرائية، وذلك على خلفية أحداث القديسين لمواساة الأقباط، كما أوفد مبارك سعيد كمال زادة، كبير أمناء رئاسة الجمهورية، لحضور قداس الميلاد لسنة 2011. وبعد قيام الثورة وبدء سباق الانتخابات الرئاسية، حضر الرئيس محمد مرسي قداس عيد الميلاد في الكاتدرائية المرقسية بالعباسية عام 2012، في الوقت الذي كان فيه مرشحا لمنصب رئيس الجمهورية، وحضر معه سعد الكتاتني، الذي كان في ذلك الوقت رئيس مجلس الشعب، وبعض أعضاء المجلس العسكري الذي كان يتولى إدارة البلاد. وتوالت المناسبات الرسمية على الكاتدرائية منذ تولي مرسي رئاسة البلاد، لكنه لم يحضر أيا منها، بداية من جنازة البابا شنودة وحتى تنصيب البابا تواضروس. وجاء بعد ذلك قداس عيد الميلاد عام 2013، ورغم توجيه الكنيسة الدعوة لمرسي للحضور، إلا إنه لم يحضر وأوفد بدلا منه السفير رفاعة الطهطاوي، رئيس ديوان رئيس الجمهورية. واكتفى مرسي بتهنئة البابا تواضروس بعيد الميلاد المجيد عبر اتصال هاتفي، كما أجرى اتصالات هاتفية ببعض قيادات الطوائف المسيحية في مصر؛ وهم الدكتور القس صفوت البياضي رئيس الطائفة الإنجيلية، والأنبا يوحنا قلته النائب البطريركي للأقباط الكاثوليك في مصر، والدكتور رفيق حبيب المفكر والكاتب المعروف، ومنير حنا أنيس مطران الكنيسة الأسقفية بمصر وشمال إفريقيا والقرن الإفريقي.