إن العديد من الآثار الجانبية لكلوزابين معتمدة علي الجرعة ومرتبطة بسرعةتدريجها. كما تبدو الآثار الجانبية أكثر شيوعا في بداية العلاج. وللوصول لأقل حد من هذه الصعوبات فإنه من المهم بدء العلاج بجرعة منخفضة وزيادة الجرعة ببطء. ويجب بدء إستخدام كلوزابين فى الظروف العادية بجرعة 12.5 مجم مرة في اليوم, في المساء. ويجب قياس ضغط الدم كل ساعة ولمدة 6 ساعات لأن كلوزابين يسبب انخفاض ضغط الدم. وهذه المتابعة لضغط الدم ليست ضرورية عادة اذا كانت الجرعة الاولي تؤخذ في المساء. في اليوم الثاني يمكن زيادة الجرعة الي 12.5 مجم مرتين في اليوم. وإذا تحمل المريض كلوزابين يمكن زيادة الجرعة بمعدل 25-50 مجم/يوم حتي نصل إلي 300 مجم/يوم وهذا يمكن تحقيقه خلال 2-3 اسابيع. ولزيادة الجرعة أكثر من ذلك, يجب ان تكون الزيادة ببطء باضافة 50-100مجم كل اسبوع. ويجب ان يكون الهدف هو الوصول لمستوي في البلازما 350ميكرو جرام/لتر للتأكيد على أن التجربة العلاجية ملائمة أو كافية trial لكن الاستجابة يمكن أن تحدث عند مستوي أقل في البلازما. ومتوسط الجرعة (يوجد اختلاف واقعي ) التي نصل بها إلي هذا المستوي في البلازما تختلف تبعا للجنس وحالة التدخين والمدى يكون تقريبا من 250مجم/يوم (أنثي غير مدخنة) إلي550 مجم/يوم (ذكر مدخن) والجرعة الكلية لكلوزابين يجب أن تقسم ولو هناك مشكلة في حدوث التهدئة يعطي الجزء الاكبر من الجرعة في المساء. والجدول التالي يقترح النظام البدء بالعلاج ب كلوزابين. وهذا النظام حذر - هناك زيادات أكثر سرعة إستخدمت في ظروف إستثنائية. ويمكن ان يكون التدريج بشكل أبطأ ضروريا عندما تكون التهدئة شديدة. وإذا لم يتحمل المريض جرعة معينة يتم التقليل إلي الجرعة السابقة التى تحملها المريض. وإذا زالت الأعراض الجانبية, يتم زيادة الجرعة مرة أخرى لكن بمعدل أبطأ. وإذا فقد المريض لأي سبب جرعة كلوزابين لأقل من يومين إبدأ مرة ثانية بالجرعة الموصوفة قبل ذلك الحدث ولا تعطي اقراص زائدة لتعوض مافقد. لكن اذا فقد أكثر من يومين إبدا مرة ثانية بجرعة 12.5مجم مرة يوميا واعد زيادة الجرعة ببطء (لكن بمعدل اسرع من المريض الذى يستعمل الدواء لأول مرة drug-naïve patient ). جدول النظام المقترح للبدء باستخدام كلوزابين (للمرضى المقيمين بالمستشفى in-patient) اليوم الجرعة الصباحية (مجم) الجرعة المسائية (مجم) 1 -- 12.5 2 12.5 12.5 3 25 25 4 25 25 5 25 50 6 25 50 7 50 50 8 50 75 9 75 75 10 75 100 11 100 100 12 100 125 13 125 125 ا 14 125 150 15 150 150 18 150 200 ب 21 200 200 28 200 250 ج ا الجرعة المستهدفة فى أنثى غير مدخنة (250مجم/يوم) ب الجرعة المستهدفة فى ذكر غير مدخن (350مجم/يوم) ج الجرعة المستهدفة فى أنثى مدخنة (450مجم/يوم) ضبط العلاج بكلوزابين 1. استخدام كلوزابين منفردا الجرعة المستهدفة (يلاحظ أن أفضل ضبط للجرعة يكون حسب تحمل المريض): * متوسط الجرعة فى المملكة المتحدة مايقرب من 450 مجم/ يوم. * متوسط الجرعة فى مصر مايقرب من 325 مجم/يوم * تلاحظ استجابة المريض للعلاج فى نطاق 150-900 مجم/يوم. * الجرعات الأقل مطلوبة فى المسنين, الإناث وغير المدخنين, وفى المريض الذين يستعملون بعض مضادات الإنزيمات . مستوى الدواء بالبلازما * غالب الدراسات تشير الى أن بداية الإستجابة للدواء تكون فى نطاق 350-420 ميكروجرام/لتر. * فى المرضى الذكور المدخنين, فى حالة عدم الوصول إلى المستوى العلاجى للدواء بالبلازما, يمكن وصف بعض موانع أو مضادات الأيض كعلاج مساعد (فلوفوكسامين مثلا) لكن الحذر الشديد مطلوب عند استعماله. * أهمية مستوى نوركلوزابين بالبلازما غير واضحة, لكن النسبة بين كلوزابين/نوركلوزابين ربما تساعد فى تقييم مدى إلتزام المريض بالعلاج فى الفترة الأخيرة. 1. تقوية العلاج ب كلوزابين clozapine augmentation أصبحت تقوية العلاج ب كلوزابين تطبيق عملي شائع بسبب الإستجابة غير الكافية أو غير المناسبة لإستعمال كلوزابين وحده في محاولات علاجية إكلينيكية متعددة. والدليل الذي يدعم إستراتيجية التقوية ضعيف وليس كافيا تقريبا ليسمح بتطوير أو عمل أي مخطط او جدول للاختيارات العلاجية. وعمليا فإن نتيجة تقوية كلوزابين غالبا ما تكون محبطة والتغيرات الجوهرية أو الواقعية في شدة الأعراض نادرا ما تلاحظ. وهذا الإنطباع الإكلينيكي تدعمه نتائج غير حاسمة لدراسات عديدة تري تاثير بسيط فى أفضل الأحوال. وهناك تحليلmeta-analysis لتقوية مضادات الذهان يري عدم وجود تاثير, وهناك تأثير بسيط في الدراسات طويلة المدي أو في أكبر تحليل meta-analysis , فالتأثير صغير جدا بوجه عام. ومن المقترح أن يتم متابعة كل محاولات التقوية بعناية واذا لم يظهر لها مزايا واضحة يتم التخلي عنها بعد 3-6 أشهر. إن إضافة دواء آخر ل كلوزابين من المتوقع أن يزيد عبء الاثار الجانبية سوءا ولذلك فإن إستمرار هذا العلاج غير الفعال ليس مناسبا. وفي بعض الحالات نجد أن إضافة عامل مقوي يمكن أن يقلل شدة بعض الآثار الجانبية مثل (زيادة الوزن و اضطراب شحميات الدم – راجع الجدول التالى) أو يسمح بتقليل جرعة كلوزابين. إن إضافة اريبيبرازول ل كلوزابين ربما يكون فعالاً بشكل خاص في إيقاف أو إبطال الآثار الجانبية الأيضية. والجدول التالى يوضح إختيارات علاجية مقترحة (بترتيب ابجدي) وذلك عندما يعطى العلاج لمدة من3-6 اشهر بكلوزابين وحده نتائج غير مرضية. اختيارات علاجية لتقوية كلوزابين: اضف اميسولبرايد(400-800مجم /يوم) التعليق: تقترح بعض الأدلة والتجارب أن التقوية ب اميسولبرايد ربما تكون جديرة أو ذات أهمية.rct واحدة صغيرة فقط ربما تسمح بتقليل جرعة كلوزابين. اضف اريبيبرازول (15-30مجم/يوم) التعليق: أدلة محدودة جدا علي الفائدة العلاجية. يحسن القياسات الايضية. اضف هالوبيريدول (2مجم /يوم) التعليق: هناك دليل معتدل علي وجود فائدة. اضف لاموتريجين (25-300مجم/يوم) * التعليق: ربما يكون مفيدا في المستجيببن بشكل جزئي او غير المستجيبين للعلاج ب كلوزابين. وربما يقلل إستهلاك الكحول فى المرضى الذين يتناولونه. يوجد تقارير سلبية عديدة لكن هناك تحليلmeta-analysis يري وجود تأثير متوسط. اضف اوميجا 3 تراي جلسريد (2-3جم epa يوميا) التعليق: هناك تقارير معتدلة ومحل نقاش contested تدعم فعاليته في المستجيببن بشكل جزئي أو غير المستجيبين لمضادات الذهان (شاملة كلوزابين). اضف ريسبيردون (2-6مجم/يوم) التعليق: مدعوم بتجارب عشوائية مضبوطة لكن يوجد اثنين من rct سلبية كل منهما لها معدل استجابة متناقص minuscule response rate . هناك عدد صغير من التقارير عن زيادة مستوي كلوزابين بالبلازما. اضف سولبرايد (400مجم/يوم) ربما يكون مفيدا في المستجيببن بشكل جزئي أو غير المستجيبين. مدعوم بتجربة عشوائية. ملاحظات: * يجب الأخذ فى الإعتبار دائما إستخدام مثبتات المزاج و/أو مضادات الإكتئاب خصوصا عند الإعتقاد أن إضطراب المزاج يساهم في ظهور الأعراض. * تم إقتراح استعمال توبيرامات topiramante إما لتقوية كلوزابين و/أو لتقليل الوزن. وربما يكون فعالا كتقوية لكن الأعراض الذهانية قد تصبح أكثر سوءا عند بعض المرضي (لأن توبيرامات يقلل كثيرا من الوظائف المعرفية والإدراكية للمريض). * هناك إختيارات أخري تشمل إضافة بيموزيد وأولانزابين, وكلاهما لايوصي به لأن بيموزيد يسبب تسمم لعضلة القلب. وإضافة اولانزابين كتقوية تكون غالية الثمن ومكلفة ودعمها ضعيف (وتساهم كثيرا فى زيادة الوزن). وهناك بعض الادله تدعم تقوية زيبراسيدون ل كلوزابين وهناك rct صغيرة واحدة تدعم استخدام ginkgo biloba .
بدائل كلوزابين عتبر كلوزابين العلاج القائم المختار للفصام غير المستجيب للعلاج. وحيث ان مقاومة العلاج قائمة فلا يجب تاخير العلاج بكلوزابين فى الظروف العادية. والتطبيق العملى لاستخدام مضادات ذهان متتابعة (أو الأحدث) بدلا من كلوزابين منتشر لكنه غير مدعوم بأي بحث قوي أو مقنع. وفى حالة عدم إمكانية إستخدام كلوزابين (بسبب السمية أو رفض المريض أو بسبب قلة عدد كرات الدم البيضاء) يمكن تجربة ادويه اخري او توليفات دوائيه اخري (انظر الجدول) لكن النتيجة غالبا تكون محبطة. والبيانات المتاحة لا تسمح برسم اي فرق او تمييز بين النظم العلاجيه لكن يبدو انه من الحكمة استخدام علاج مفرد قبل محاولة انظمة العلاج المتعدد. ومعظم العلاجات في الجدول الي حد ما تجريبية وبعض المركبات من الصعب الحصول عليها مثل (جليسين ودي-سيرين d-serine ) وقبل استخدام اي من هذه الانظمة يجب علي القارىء استشارة زملائه وأساتذته ومراكز الأبحاث المختصة. جدول بدائل كلوزابين (العلاجات مرتبه ابجديا لا يوجد تفضيل حسب الموقع في الجدول) اللوبيورينول 300-600مجم/يوم (+ مضاد للذهان) * التعليق: يزيد adenosinergic transmission التى ربما تتقلل تأثير دوبامين. ثلاثة تجارب rcts إيجابية. اميسولبرايد (حد أقصى 1200مجم/يوم) * التعليق: دراسة صغيرة مفتوحة واحدة. اريبيبرازول (15-30 مجم/يوم) * التعليق: دراسة عشوائية منضبطة واحدة تظهر تأثير متوسط فى المرضى غير المستجيبيب للعلاج ب ريسبيردون أو أولانزابين (+ أدوية أخرى). تم إستخدام جرعات أعلى (60مجم/يوم) العلاج المعرفى السلوكى cbt * التعليق: العلاجات غير الدوائية يجب أن توضع فى الإعتبار دائما. سيليكوكسيب + ريسبيردون (400مجم + 6 مجم/يوم) * التعليق: تعدل الإستجابة المناعية وربما تمنع موت الخلية المرتبط ب جلوتاميت. أظهرت دراسة واحدة rct تأثير نافع فى كل الأعراض المرضية الرئيسية. دونيبيزيل 5-10 مجم/يوم (+ مضاد للذهان) * التعليق: 3 دراسات rcts , واحدة سلبية واثنان إيجابيتان توضح تأثير بسيط على الأعراض السلوكية والإدراكية. د- الانين 100مجم/كجم/يوم (+ مضاد للذهان) * التعليق: منشط ل جليسين, دراسة إيجابية واحدة rct د-سيكلوسيرين 50مجم/اسبوع (+ مضاد للذهان) * التعليق: دراسة rct واحدة تظهر تحسن بسيط فى الأعراض السلبية. د-سيرين 30مجم/كجم/يوم (+ اولانزابين) * التعليق: منشط ل جليسين, دراسة إيجابية واحدة rct جلسات تنظيم إيقاع المخ ect * التعليق: دراسات مفتوحة تظهر تأثير متوسط. غالبا يتم تأجيلها كخط أخير للعلاج فى الممارسة العلاجية. جينكوبيلوبا ginko biloba (+ مضاد للذهان) * التعليق: لها تأثير محتمل كتوليفة مع هالوبيريدول. ومن غير المحتمل ان تسبب أثار جانبية إضافية لكن الخبر الإكلينيكة فى استعمالها محدودة. ميانسيرين (30مجم/يوم) + الجيل الأول لمضادات الذهان * التعليق: مضاد لمستقبلات 5ht2 , دراسة واحدة صغيرة إيجابية ميرتازابين (30مجم/يوم) (+ مضاد للذهان) * التعليق: مضاد لمستقبلات 5ht2 , يجد دراستان 2 rcts أحدهما إيجابية والأخرى السلبية. يبدو أن تأثير يكون بشكل أساسى على الأعراض الإيجابية. ن-اسيتيل سيستاين 2جم/يوم (+ مضاد للذهان) * التعليق: دراسة واحدة rct تظهر منفعة بسيطة فى الأعراض السلبية ومعدل حدوث akathesia أولانزابين 5-25 مجم/يوم * التعليق: مدعوم بتجارب جيدة لكن الخبرة الإكلينيكية غير مرضية, بعض المرضى يظهرون إستجابة متوسطة أولانزابين 30-60 مجم/يوم * التعليق: ظهرت نتائج متناقضة فى الدراسة لكن من المحتمل أن يكون مؤثرا. مكلف وغير مصرح باستعماله. الجرعات العالية من اولانزابين ليست غير تقليدية atypical ولايستطيع المريض تحملها مع حدوث تغيرات أيضية جسيمة. أولانزابين + أميسولبرايد (حد أقصى 800 مجم/يوم) * التعليق: دراسة صغيرة مفتوحة تظهر وجود منفعة أولانزابين + أريبيبرازول * التعليق: تقرير حالة واحد يظهر وجود منفعة أولانزابين + جليسين (0.8جم/كجم/يوم) * التعليق: تجربة صغيرة تظهر تحسن نسبى ملحوظ اكلينيكيا فى الأعراض السلبية أولانزابين + لاموتريجين (حد أقصى 400مجم/يوم) * التعليق: التقارير متناقضة وبالأصح غير مقنعة. هناك أساس نظرى معقول لإضافة لاموتريجين والذى يكون عادة جيد التحمل بالنسبة للمريض أولانزابين + ريسبيردون (جرعات متعددة) * التعليق: دراسة صغيرة تظهر أن بعض المرضى ربما ينتفعون من هذه التوليفة العلاجية بعد الفشل المتتابع لكل دواء منهما على حده. أولانزابين + سولبرايد * التعليق: بعض الدلائل أن هذه التوليفة يحسن الأعراض المزاجية أو الوجدانية اوميجا–3 ثلاتى الشحميات * التعليق: ظهرت فعاليته لكن المعلومات او البيانات محدودة جدا أوندانسيترون 8مجم/يوم (+ مضاد للذهان) * التعليق: دراستان إيجابيتان rcts تظهر بعض التأثير على الأعراض السلبية بروبنتوفيللين + ريسبيردون (900مجم + 6 مجم / يوم) * التعليق: دراسة واحدة rct تظهر بعض النشاط المضاد للأعراض الإيجابية كوتيابين * التعليق: دلائل محدودة جدا والخبرة الإكلينيكية غير مشجعة. تم استعمال جرعات عالية (1200مجم/يوم) كوتيابين + هالوبيريدول * التعليق: تقريران لحالتان 2 case reports ريسبيردون 4-8مجم/يوم * التعليق: فعالية غير مؤكدة فى العلاج الفعلى للفصام العنيد لكن هناك بعض الدلائل الداعمة. وربما يمكن تجريبه أيضا فى توليفة مع جليسين أو لاموتريجين أو مضادات الذهان غير التقليدية الأخرى. ريتانسيرين + ريسبيردون (12مجم + 6 مجم/يوم) * التعليق: مضاد لمستقبلات 5ht-2a/2c دراسة واحدة rct تظهر تأثير بسيط على الأعراض السلبية. ساركوزين (2جم/يوم) (+ مضاد للذهان) * التعليق: يقوى/يعزز تأثير جليسين. مدعوم بدراستان rcts توبيراميت (300مجم/يوم) (+ مضاد للذهان) * التعليق: تأثير بسيط ظهر فى دراسة واحدة rct transcranial magnetic stimulation * التعليق: من المحتمل أن تكون غير مؤثرة فالبرويت * التعليق: تأثير غير مؤكد, لكن ربما يكون نافعا عند وجود عنصر مزاجى واضح زيبراسيدون 80-160مجم/يوم * التعليق: دراستان جيدتان rcts . أحدهما تظهر أولوية فى فاعليتة عن كلوروبرومازين فى الفصام غير المستجيب للعلاج والأخرى تظهر مكافئته ل كلوزابين فى المرضى الذين يظهرون مقاومة/عدم تحمل للعلاج معالجة الاثار الجانبية الشائعة لل كلوزابين : إن كلوزابين لديه نطاق واسع من الأعراض الجانبية والعديد منها خطير أو يهدد الحياة بالخطر بشكل قوى وكبير. الجدول التالى يصف بعض الأعراض الجانبية الأكثر شيوعا بينما تتعامل الجداول القادمة مع الآثار الجانبية النادرة والخطيرة. الأثر الجانبى: التهدئة sedation الإطار الزمنى time course : الأشهر القليلة الأولى. ربما يستمر, لكنه عادة يختفى تدريجيا. الإجراء المتبع action : إعطاء جرعات أقل فى الصباح - تقليل الجرعة عند الضرورة – فحص مستوى الدواء بالبلازما. الأثر الجانبى: فرط اللعاب الإطار الزمنى : الأشهر القليلة الأولى. ربما يستمر, لكنه أحيانا يختفى تدريجيا. غالبا يكون مزعجا فى الليل. الإجراء المتبع : إعطاء هيوسين 300 ميكروجرام (kwell ) يمتص ويبتلع فى الليل. يمكن إستعمال بيرنزبين (غير مصرح به فى بلدان كثيرة) حد أقصى 100 مجم/يوم (راجع فصل فرط اللعاب) – نحن هنا فى مصر نستعمل كثيرا مضادات الكولين مثل كوجنتول أو أكينتون حيث أن من أعراضه الجانبية جفاف الريق فيعادل من فرط اللعاب-. الأثر الجانبى: الإمساك الإطار الزمنى : غالبا يستمر الإجراء المتبع : نصيحة المريض بنظام غذائى كثير الألياف. يجب إستعمال ملين كتلى ومنبه. العلاج أو الوقاية الفعالة من الإمساك أمر ضروري لأنه ربما يؤدى إلى ما لايحمد عقباه وربما يكون خطراً على الحياة. الأثر الجانبى: هبوط ضغط الدم الإطار الزمنى : أول 4 أسابيع الإجراء المتبع : نصيحة المريض باستغراق وقت كافى أثناء القيام. تقليل الجرعة أو إبطاء معدل زيادة الجرعة. إذا كان شديدا, ضع فى الإعتبار إستعمال موكلوبيميد moclobemide و بوفريل bovril أو فلودروكورتيزون fludrocortisone الأثر الجانبى: إرتفاع ضغط الدم الإطار الزمنى : أول 4 أسابيع, وأحيانا لمدة أطول الإجراء المتبع : متابعة دقيقة وزيادة الجرعة ببطء شديد على قدر الحاجة. وأحيانا يكون من الضرورى إستعمال علاج خافض للدم (مثل أتينولول 25مجم/يوم). الأثر الجانبى: تسرع ضربات القلب tachycardia الإطار الزمنى : أول 4 أسابيع, لكنه يستمر أحيانا الإجراء المتبع : شائع جدا فى المراحل المبكرة من العلاج, لكنه عادة حميد . تسرع ضربات القلب , إذا استمرت عند الراحة وكانت مصحوبة بالحمى أو هبوط ضغط الدم أو ألم بالصدر, ربما تدل على حدوث التهاب عضلة القلب (راجع فصل الأثار الجانبية الخطيرة ل كلوزابين). ولذلك ينصح بالتحويل إلى أخصائى أمراض القلب. يجب إيقاف كلوزابين إذا حدث تسرع ضربات القلب مقرونا بألم بالصدر أو فشل القلب. تسرع القلب الجيبي الحميد benign sinus tachycardia يمكن علاجها باستعمال اتينولول. الأثر الجانبى: زيادة الوزن الإطار الزمنى : عادة يحدث خلال السنة الأولى من العلاج الإجراء المتبع : التوعية بالنظام الغذائى أمر ضرورى. وربما تكون النصيحة أكثر تأثيرا إذا تم إعطائها قبل حدوث زيادة الوزن. زيادة الوزن أمر شائع وربما يكون عويصا أو عميقا. الأثر الجانبى: الحمى الإطار الزمنى : أول 3 أسابيع الإجراء المتبع : يسبب كلوزابين حدوث إلتهابات (زيادة البروتين المتفاعل c-creative protein و انترلوكين-6 interleukin-6). إعطاء مضاد للحمى antipyretic لكن مع فحص مستوى السكر بالدم للصائم fbs . تقليل معدل الزيادة التدريجية للجرعة. هذه الحمى عادة غير مرتبطة بإعتلالات دموية blood dyscrasias لكن يجب الحذر من التهاب عضلة القلب myocarditis (راجع الفصل التالى) الأثر الجانبى: نوبات التشنج الإطار الزمنى : ربما تحدث فى أى وقت الإجراء المتبع : مرتبط بالجرعة/بزيادة الجرعة. يوضع فى الإعتبار الإستعمال الوقائى ل فالبرويت * فى حالة إستعمال جرعة عالية أو ارتفاع مستوى الدواء بالدم (500ميكروجرام/لتر أو اكثر). بعد نوبة التشنج, يتم إيقاف كلوزابين لمدة يوم واحد ثم إعادة استعماله بجرعة أقل مع إعطاء فالبرويت الصوديوم. التغيرات الشاذة برسم المخ مشهورة فى المرضى الذين يستعملون كلوزابين. الأثر الجانبى: الغثيان الإطار الزمنى : أول 6 اسابيع الإجراء المتبع : ربما يتم إعطاء مضاد للقئ anti-emetic - تجنب إستعمال بروكلوربيرازين وميتوكلوبراميد فى حالة حدوث أعراض جانبية خارج هرمية سابقة previous epses . الأثر الجانبى: سلس البول الليلى الإطار الزمنى : ربما يحدث فى أى وقت الإجراء المتبع : محاولة معالجة جدول الجرعات ببراعة أو بشكل حرفى. تجنب السوائل قبل النوم. ربما يختفى بشكل تلقائى, لكنه ربما يستمر لشهور أو سنوات. فى الحالات الشديدة, يكون ديسموبريسين عادة مؤثرا لكنه مصاحب بخطورة فربما يحدث نقص صوديوم الدم . إستعمال أدوية مضادة للكولين ربما يكون مؤثرا لكن الدعم لهذا الإستعمال ضعيف. الأثر الجانبى: قلة العدلات neutropenia / ندرالمحبباتagranulocytosis الإطار الزمنى : أول 18 إسبوع (لكن ربما تحدث فى أى وقت) الإجراء المتبع : إيقاف كلوزابين. إدخال المريض إلى المستشفى إذا تم التأكد من نقص الحبيبات الجرعة المعتادة من فالبرويت 1000-2000مجم/يوم. مستوى الدواء بالبلازما ربما يكون مفيدا كإرشاد تقريبى لضبط الجرعة – المستهدف 50-100مجم/لتر. إستعمال المستحضرات معدلة الإطلاق modified-release preperations (ايبيليم كرونو) ربما يساعد على التزام المريض بالعلاج: يمكن استعمالها مرة واحدة يوميا وربما تكون أفضل من ناحية التحمل للمريض.
